Church @ Nature：AI驱动蛋白质设计，革命性范式的全流程解析

研究团队：Church团队
时间：2025年1月15日
来源：Nature期刊最新研究

前言

在生物医药和合成生物学领域，蛋白质设计一直扮演着核心角色。无论是药物研发、功能酶改造，还是新型生物材料的探索，都离不开精准的蛋白质设计。然而，传统设计策略各有局限：定向进化虽能模拟自然选择优化蛋白功能，但实验周期长、资源消耗大；理性设计依赖已知结构与功能信息，受限于数据完整性。

Church团队在Nature期刊发表的《AI-driven protein design》研究提出了一套革命性的AI驱动蛋白设计新范式。该研究认为，AI的核心价值在于将蛋白质设计转化为可计算问题，通过深度学习实现：

从零生成全新骨架与序列
模拟动态行为与相互作用
优化免疫原性与可表达性

最终形成设计—预测—筛选—验证的闭环流程。

一、AI蛋白质设计的七大工具箱

该研究系统梳理了AI在蛋白质设计中的”七大工具箱”，构成了从模板检索到下游实验的完整AI工具链：

1.1 数据库搜索（T1）

核心工具：DeepBLAST（序列比对）、Foldseek（结构比对）功能：快速找到候选模板，为后续设计提供基础

1.2 结构预测（T2）

核心工具：AlphaFold2、RoseTTAFold 功能：评估新设计序列的折叠稳定性与结合模式

1.3 功能预测（T3）

核心工具：GO注释、结合位点预测、翻译后修饰分析功能：初步判断序列的潜在功能特性

1.4 序列生成（T4）

核心工具：ESM、ProGen等进化约束模型功能：生成全新序列，提升设计多样性

1.5 结构生成（T5）

核心工具：RFDiffusion、幻觉策略（hallucination）功能：设计全新蛋白骨架，实现de novo设计

1.6 虚拟筛选（T6）

核心工具：稳定性、结合能力、免疫原性评估功能：降低实验风险与成本

1.7 DNA合成（T7）

核心工具：反向翻译、密码子优化功能：确保高效表达与大规模生产

二、两种AI驱动的蛋白设计路线

2.1 定向进化路线

设计流程：

父体选择出发
数据库检索（T1）+ 功能注释（T3）+ 虚拟筛选（T6）确定候选
序列生成（T4）和突变策略探索多样性
实验反馈迭代优化

适用场景：机制未知、功能易测的目标

2.2 理性设计路线

设计流程：

结构生成（T5）搭建骨架
结构到序列生成（T4）设计合理序列
结构预测（T2）+ 功能预测（T3）验证稳定性与功能
虚拟筛选与合成阶段

适用场景：机制明确、可预测的任务

2.3 路线整合

两条路线最终统一进入：虚拟筛选（T6）→ DNA合成（T7）→ 实验验证的闭环流程。

三、AI蛋白质设计的未来发展方向

3.1 技术发展趋势

模态融合

整合序列、结构、组学、动力学等多源数据
实现更全面的蛋白质表征和预测

生成模型进化

突破功能与结构双重约束
创造全新折叠类型和功能模块

实验闭环

实验数据实时反馈AI模型
实现”lab-in-the-loop”的持续优化

产业加速

推动新药研发进程
促进绿色制造和合成生物学应用落地

3.2 应用前景展望

AI驱动的蛋白质设计正在重塑整个研发流程：从模板检索、结构预测，到序列生成、虚拟筛选，再到实验合成。随着更多实验数据的积累，AI与实验的结合将更加紧密，蛋白质设计的效率与可控性有望迈向新高度。

四、总结与展望

Church团队的这项研究为AI驱动的蛋白质设计提供了系统性的方法论框架。七大工具箱的整合应用，两种设计路线的并行发展，以及未来多重发展方向的规划，共同描绘了一个完整的技术生态图景。

这一范式转变的核心价值在于：

效率提升：大幅缩短设计周期，降低实验成本
探索深度：能够设计传统方法难以企及的新型蛋白
可控性增强：通过计算预测减少实验的盲目性
应用拓展：为更多领域的蛋白质工程提供可能

随着技术的不断成熟，AI驱动的蛋白质设计必将在生物医药、材料科学、环境工程等领域发挥更大作用，推动相关产业的创新发展。

参考文献

Church团队. AI-driven protein design. Nature. 2025. DOI: 10.1038/s44222-025-00349-8

本文基于Nature期刊最新研究整理，详细案例和技术细节请参考原文。